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柳叶刀子刊：降脂领域25年重大进展总结

医咖会
2026-06-22 19:56·北京

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二十多年来，血脂代谢紊乱一直是医学研究最活跃的领域之一。2026年6月8日，《Lancet Diabetes & Endocrinology》发表了一篇综述文章，系统梳理了二十五年来血脂管理与心血管疾病预防领域的关键发现与临床研究证据，聚焦于那些切实改变了临床实践或带来范式转变的创新(图1)。

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图1. 21世纪头25年降脂治疗发展历程时间线

奠定基础

早在20世纪初，胆固醇在动脉粥样硬化斑块形成中的因果作用，便由Nikolai Anitschkow于1913年发表的开创性实验所确立。此后，包括Framingham心脏研究在内的一系列流行病学研究，确立了胆固醇水平与心血管风险之间的关联。然而在很长一段时间里，能够证明降低胆固醇可减少动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的临床证据却十分匮乏。

真正的范式转变，是随着Akira Endo对他汀类药物的开创性发现而到来。1994年发表的4S研究，证实他汀类药物降低胆固醇可降低死亡率，成为心血管疾病预防的一个转折点。

到了世纪之交，LDL-C的因果作用以及他汀的疗效已被广泛接受。2001年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告 (NCEP ATP III) 首次提出了基于整体心血管风险的LDL-C目标值，正式确立了“治疗达标”的策略 (图2)。

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图2. 胆固醇与血脂管理指南25年演进历程

越低越好

21世纪初，多项随机对照试验证实了他汀类药物在心血管一级和二级预防中的显著获益，使其应用范围扩展到了多种临床场景。比较高强度与中等强度他汀治疗的试验，例如PROVE-IT和TNT,显示出强效降低LDL-C可带来更优的结局。在这些研究中，所报告的LDL-C水平已接近70 mg/dL。

胆固醇治疗试验者协作组 (CTTC) 的荟萃分析进一步印证了上述发现，分析表明，无论他汀种类、剂量或患者特征如何，LDL-C降低的绝对幅度与心血管疾病相对风险下降之间近乎呈线性关系。这些数据共同确立了“LDL-C越低越好”的原则，并被纳入了相关指南的更新。

他汀为基础的治疗 VS. LDL-C达标为导向的策略

尽管他汀类药物取得了成功，但包括贝特类、胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 抑制剂和烟酸在内的其他几种调脂策略，在与他汀联用时均未能显示出额外获益

屡次失败，加之早期依折麦布试验得出的中性结果，引发了人们对血脂在心血管疾病中因果作用的质疑。在此背景下，2013年美国心脏病学会 (ACC) /美国心脏协会 (AHA) 胆固醇指南摒弃了LDL-C目标值，转而强调依据整体风险来确定他汀强度，并引入了“高强度他汀治疗”的概念。这一分歧引发了相当大的争议和临床上的不确定性。

他汀治疗之外进一步降低LDL-C可带来额外心血管获益的观点，随着SHARP和IMPROVE-IT试验的出现开始转变。IMPROVE-IT试验提供了证据，表明依折麦布作为一种非他汀类降LDL-C药物，其治疗可显著减少主要心血管事件，且其减少幅度与该药物额外实现的LDL-C降幅成正比。

这些结果印证了一个概念：调脂治疗的临床获益取决于LDL-C降低的幅度，这与CTTC的荟萃分析结论一致。这一发现使LDL-C成为调脂策略的核心。“高强度他汀治疗”的概念也演进为更宽泛、更准确的“高强度调脂治疗”。

自此，其他非他汀类调脂药物，包括PCSK9类药物，以及在他汀不耐受患者中显示可减少心血管事件的贝派地酸，相继进入临床应用。

越低越好：从预防到动脉粥样硬化治疗

Joseph L Goldstein与Michael S Brown因阐明LDL受体(LDLR) 的生物学通路，于1985年获得诺贝尔医学奖。但LDLR代谢中另一个关键的调控蛋白PCSK9，在当时仍未被发现。Boileau及其同事领衔的开创性研究表明，PCSK9基因的功能获得性变异可导致家族性高胆固醇血症表型；反之，功能缺失性变异则与显著偏低的LDL-C浓度以及大幅降低的心血管风险相关。这些遗传学观察确立了PCSK9作为降低LDL-C、预防心血管疾病的理想治疗靶点

在不到十年的时间里，靶向PCSK9的单克隆抗体便得以研发并应用于临床。FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES试验分别评估了依洛尤单抗和阿利西尤单抗，结果显示二者均能减少既往已有ASCVD患者的心血管事件，这代表了血脂学与动脉粥样硬化研究中最具变革性的创新之一。生物治疗首次被引入常规的心血管代谢诊疗，一种高效的调脂治疗得以通过皮下注射给药。

近年来，VESALIUS–CV研究将PCSK9抑制带来的强化降LDL-C获益，扩展到了既往无心血管事件的患者。PCSK9单克隆抗体可使LDL-C降低约60%，LDL-C浓度常降至50 mg/dL以下，低于20 mg/dL也并不罕见。这一前所未有的临床情形引发了安全性担忧。随后的专门分析与延展研究表明，极低的LDL-C水平是安全的，未发现神经认知损害、出血性卒中、新发2型糖尿病或其他重大不良结局的信号。

基于这些科学证据，2019年欧洲心脏病学会–欧洲动脉粥样硬化学会 (ESC–EAS) 血脂异常管理指南 (及2025年更新版) 推荐，对极高心血管风险患者，应将LDL-C浓度降至55 mg/dL以下。最近，新版ACC/AHA血脂管理预防ASCVD指南问世，重新确立了LDL-C目标值，并就联合治疗和新兴疗法提供了更新指导，这代表了十余年来美国指南与欧洲实践之间最重大的一次趋同。

尽管科学证据不断增多，达到指南推荐目标值的患者比例仍非常低。数十年来，实施科学（Implementation Science）一直致力于弥合这一证据实践鸿沟，然而，即便是近期的血脂指南，也鲜少为结构化实施策略留出专门篇幅。

此外，GLAGOV、PACMAN–AMI和HUYGENS等血管内影像学研究表明，实现极低的LDL-C水平与动脉粥样硬化负荷的显著减轻相关，并能使冠状动脉斑块趋于稳定、更不易破裂。这些发现为一种范式转变提供了有力证据：从预防转向以斑块为导向的治疗，支撑了调脂策略由单纯预防向积极治疗动脉粥样硬化疾病的转型。这一不断演进的框架，将治疗焦点从循环血脂浓度扩展到对动脉壁的直接干预，但其对心血管事件预防的影响仍有待确证。

不仅要更低，还要更早、更持久：时机的重要性

动脉粥样硬化是动脉壁内胆固醇累积暴露经年累月发展的结果。如今已有充分证据表明尽早启动并长期维持调脂治疗是降低心血管风险的关键决定因素

Ference等开展的孟德尔随机化研究表明，终生由基因介导的LDL-C浓度降低，所带来的心血管风险下降约为短期药物降脂的两倍。观察性流行病学研究也支持这些发现，凸显了累积暴露时间的重要性。这些数据奠定了“累积LDL-C负荷”的概念，即暴露的浓度与持续时间共同驱动动脉粥样硬化风险。来自SWEDEHEART等大型注册登记研究的数据表明，更早达到并持续维持LDL-C目标值与更优的结局相关。这些观察共同支持了血脂管理中一个新兴的理念：不仅越低越好，而且越早、越持久越好。

基因靶向治疗

通过调控基因表达来治疗疾病的理念，可追溯至半个多世纪以前。在21世纪头二十五年间，数类能够抑制、修饰或沉默致病基因的核酸类疗法相继问世。

在心血管代谢领域，靶向mRNA以阻止目标蛋白生成的疗法已进入临床实践。一项重大技术进展是将核酸与N–乙酰半乳糖胺偶联，从而通过去唾液酸糖蛋白受体实现向肝细胞的选择性递送。首个靶向PCSK9的小干扰RNA疗法英克司兰 (inclisiran) 便是这一新范式的典范，每年仅需给药两次，即可提供持久的LDL-C降低效果，从而提升长期依从性和治疗持续性。

其他策略，如针对PCSK9等蛋白的疫苗接种或主动免疫，虽已有探索，但尚未进入后期临床开发阶段。相比之下，基于CRISPR–Cas9技术的基因编辑方法则代表着一个可能具有变革意义的前沿领域。CRISPR–Cas9的开发者Emmanuelle Charpentier与Jennifer A Doudna于2020年获得诺贝尔化学奖。

近来，经过改良的CRISPR衍生技术，如碱基编辑，已成为提升精度并可能改善安全性的有前景的策略。靶向PCSK9、ANGPTL3及其他血脂相关基因的早期临床研究提示，一次性的永久基因修饰或将成为可能，从而带来终生的治疗效果。

然而，这些方法的临床开发并非一帆风顺。早期靶向PCSK9的碱基编辑疗法项目曾因发生严重不良事件而面临监管机构的临时叫停，凸显了在基因编辑疗法临床转化过程中严格安全监测与监管审查的重要性。尽管这些方法代表了一项重大的技术进步，但要从前沿设想转变为成熟的临床疗法，仍需审慎对待转化过程，因为长期安全性、持久性和临床结局数据仍然匮乏。

值得注意的是，在一个以长效皮下注射疗法占主导的时代，口服PCSK9抑制剂的研发重新激发了人们对新型口服调脂疗法的兴趣。

HDL-C的光与暗

HDL-C与心血管风险之间的负相关，已被认识半个多世纪。由于HDL在胆固醇逆向转运中发挥核心作用，长期以来被视为具有抗动脉粥样硬化的保护作用。然而，多种专门旨在升高HDL-C浓度的药物策略，在随机对照试验中却得到了中性甚至有害的结果

例如，CETP抑制剂尽管能显著升高HDL-C，却未能改善心血管结局，在某些情况下甚至增加了不良事件。新一代CETP抑制剂目前正处于临床开发阶段，但这一重燃的兴趣主要源于其降低LDL-C的作用，而非其对HDL-C浓度的影响。此外，诸如输注人载脂蛋白A-I以增强HDL功能和胆固醇外流等其他治疗方法，也未能减少急性心肌梗死后的心血管事件。

人类遗传学研究进一步动摇了HDL假说。孟德尔随机化分析以及单基因疾病的研究均表明，由基因决定的高HDL-C水平并不带来心血管获益。

决定性的转折点来自大规模流行病学研究，后者揭示了HDL-C浓度与心血管风险之间呈“U”形关系。综合来看,这一系列证据深刻改变了临床对HDL-C的认知。曾被誉为“好胆固醇”的HDL-C，如今已不再被视为心血管疾病预防的治疗靶点。

残余血脂风险：新的生物标志物、靶点与治疗策略

降LDL-C治疗的随机对照试验一致显示出可减少心血管事件，然而，即便在LDL-C浓度极低的情况下，仍有相当比例的患者会发生主要心血管事件。这种在LDL-C得到最佳控制后依然存在的风险常被称为残余心血管风险

残余风险是多因素的。首先，动脉粥样硬化是一个由数十年胆固醇沉积于动脉壁所驱动的慢性累积过程，即便后期进行有效干预，其临床后果仍可能持续存在。其次，包括糖尿病、高血压、吸烟、肥胖和全身性炎症在内的多种非血脂危险因素，均独立地促进疾病进展。尽管如此，残余风险的一个重要组成部分似乎是由LDL-C之外的血脂与脂蛋白代谢异常所介导的。

除HDL之外，甘油三酯数十年来一直是深入研究的对象。流行病学研究一致表明，甘油三酯浓度升高与ASCVD风险增加相关。然而，甘油三酯本身的因果作用仍不确定并持续存在争议，因为旨在降低甘油三酯水平的药物干预(如贝特类)在很大程度上未能减少心血管事件。近来，PROMINENT试验显示，新一代选择性PPARα调节剂培马贝特 (pemafibrate) 显著降低了富含甘油三酯的脂蛋白指标，但未能带来心血管获益。

迄今为止，只有高剂量、高纯度的二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl) 在一项大型随机试验中显示出可显著减少心血管事件。虽然早期人们对其试验使用矿物油作为安慰剂发表过质疑，但二十碳五烯酸乙酯对心血管事件的有益作用如今得到广泛认可，不过其临床获益似乎是通过不依赖于甘油三酯的机制介导的。这些发现提示高甘油三酯血症的临床处理思路发生了转变。如今指南将生活方式干预作为一线治疗，将贝特类的作用降至有限地位，推荐对他汀治疗后仍持续存在高甘油三酯血症的患者使用二十碳五烯酸乙酯以降低心血管风险。

尽管流行病学与遗传学关联强烈，因果性问题仍未解决，尤其是在区分甘油三酯究竟是作为因果性的治疗靶点，还是作为致动脉粥样硬化残粒脂蛋白的生物标志物这一点上，支持降甘油三酯策略的心血管结局证据也依然匮乏。虽然甘油三酯浓度对于初始风险分层仍然有用，但若干与富含甘油三酯脂蛋白相关的其他指标，如非HDL-C、残粒胆固醇、载脂蛋白B，以及总LDL或小而密LDL颗粒，能更准确地反映致动脉粥样硬化负荷。

对富含甘油三酯脂蛋白的新成分和新标志物的识别，催生了旨在应对残余血脂风险的新治疗靶点。载脂蛋白C-III便是一个新的降甘油三酯靶点。mRNA干扰疗法已经问世 (如volanesorsen)，或正处于后期临床开发阶段。Plozasiran和olezarsen在多种场景中均显示出显著降低甘油三酯水平以及降低胰腺炎风险的疗效。正在进行的临床试验结果，应能提供有关其临床疗效、安全性和耐受性的信息。

总而言之，到21世纪头二十五年结束时，富含甘油三酯的脂蛋白残粒、非HDL-C、载脂蛋白B、小而密LDL、残粒胆固醇和载脂蛋白C-III等概念已成为风险评估和治疗决策的核心，代表着迈向更全面、更个体化心血管疾病预防的重要一步，但它们的因果性及其对ASCVD风险的影响仍不确定。

神秘的脂蛋白(a)

脂蛋白(a)最早于1963年由Kåre Berg在旨在识别人血浆中新抗原决定簇的研究中发现。如今，脂蛋白(a)已被确立为一种致动脉粥样硬化、促炎、促氧化的脂蛋白，有充分证据将其浓度升高与心肌梗死、卒中和主动脉瓣狭窄风险的增加联系起来

尽管证据颇为丰富，但由于长期缺乏有效且特异的疗法，脂蛋白(a)检测与干预的临床实用性在数十年间一直受到限制。此外，脂蛋白(a)生物学的若干环节仍未被完全理解。脂蛋白(a)的肝脏合成机制、载脂蛋白(a)与LDL-载脂蛋白B的共价结合方式，以及脂蛋白(a)分解代谢的途径，都尚未得到充分阐明。同样，脂蛋白(a)的生理作用在很大程度上仍然成谜。

除生物学上的不确定性外，若干方法学和临床方面的挑战也限制了脂蛋白(a)融入常规实践。检测方法的标准化以及不依赖于异构体的检测法仍至关重要。脂蛋白(a)在人群中高度偏态的分布及其种族差异，引发了关于普遍筛查还是针对性筛查的讨论。此外，具有临床意义的治疗阈值仍不确定，尤其是在有效的新兴疗法不断出现的背景下。

RNA类治疗技术的出现，从根本上改变了脂蛋白(a)研究的格局。在过去十年间，多种RNA干扰策略相继问世，可选择性抑制肝脏中载脂蛋白(a)的生成。这些方法实现了循环脂蛋白(a)浓度前所未有的降低，降幅常超过80%–90%，并将脂蛋白(a)从一个无法治疗的风险标志物转变为可干预的治疗靶点。

因果性问题仍在积极研究之中，尤其是在区分脂蛋白(a)究竟是因果性治疗靶点，还是仅为心血管风险的生物标志物这一点上，心血管获益的确切证据也有待正在进行的结局试验加以确证。首批分别采用反义寡核苷酸和小干扰RNA (即pelacarsen和olpasiran) 的结局试验结果，预计将于2026年或2027年初公布，有望就脂蛋白(a)的因果作用提供证据。

与此同时，其他靶向载脂蛋白(a)–LDL相互作用的RNA类药物和小分子抑制剂也处于不同的开发阶段。对于脂蛋白(a)浓度因遗传因素而升高的个体及家庭而言，有效且精准的疗法或许很快便会成为临床现实。

文章整理自：Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Jun 8:S2213-8587(26)00102-6.

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