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《科学》：让人患癌且早衰的遗传病，病因终于找到了！免疫系统“误伤”成致命元凶

医学新视点
2026-02-24 17:45·上海·优质健康领域创作者

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在我们的细胞核中，DNA虽然受到严密包裹与保护，但这种保护并非绝对。无论是正常代谢过程产生的副产物，还是外界的辐射和化学物质等压力，都可能对DNA造成损伤。细胞依赖一整套精密的DNA修复系统来应对这些威胁，一旦修复机制失效，积累的DNA损伤便会破坏细胞功能，并与癌症、衰老及多种退行性疾病密切相关。

其中一种毒性极高的DNA损伤形式被称为DNA-蛋白质交联（DNA-protein cross-links），即蛋白质异常附着在DNA上，直接阻断DNA复制和转录等关键过程。DNA-蛋白质交联可能由饮酒、接触甲醛或其他醛类物质引起，也可能源于DNA复制和修复相关酶的错误。如果不能及时清除，DNA-蛋白质交联会在细胞分裂时引发严重差错，威胁基因组稳定性。

SPRTN是一种能清除DNA-蛋白质交联的关键酶。它通过切割交联中的蛋白部分，使DNA功能恢复正常。当突变导致SPRTN失活，个体可能患上一种罕见的遗传病——Ruijs-Aalfs综合征。这类患者往往在青少年时期就出现骨骼异常，并伴随早发性肝癌和早衰症状。不过，这种疾病的根本机制一直不清晰，并且缺乏特异性疗法。

在一项发表于《科学》期刊的最新研究中，法兰克福大学的研究团队终于系统性揭开了这一疾病的关键机制。他们发现，SPRTN的功能缺失，后果远不止于细胞核内DNA损伤的堆积。受损的DNA会从细胞核“泄漏”到细胞质中，从而触发一连串灾难性的反应。这项研究揭示了DNA修复缺陷与免疫驱动的炎症性疾病之间的全新联系，并且指明了通过靶向先天免疫信号通路治疗Ruijs-Aalfs综合征的潜在策略。

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研究团队首先在细胞分析中发现，SPRTN酶的作用并不限于DNA复制阶段。在细胞有丝分裂过程中，SPRTN同样参与清除DNA-蛋白交联。因此缺乏功能性SPRTN时，这些损伤会在细胞分裂中持续存在，导致染色体分离缺陷，并形成含有受损DNA和DNA-蛋白交联的微核。

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▲根据细胞分析，修复酶SPRTN的功能缺失会导致细胞分裂出现致命错误（图片来源：Institute of Biochemistry II, Goethe University Frankfurt；参考资料[2]）

这些结构异常的微核并不稳定，当微核破裂时，DNA就从细胞核“泄漏”到细胞质内。正常情况下，细胞质中出现DNA往往意味着病毒或细菌入侵，或与异常细胞状态相关，因此被视作一种危险信号。cGAS-STING通路能够感知这些错位的DNA，从而激活先天免疫反应，触发炎症信号传导。

为了评估该反应的生理影响，研究团队构建了一种携带Ruijs-Aalfs综合征相关SPRTN突变的小鼠模型。这些小鼠体内积累了大量未修复的DNA-蛋白交联和微核，表现出强烈的先天免疫激活。许多小鼠在早期死亡，幸存个体则表现出一系列早衰特征，包括体型偏小、颅面畸形、脂肪代谢障碍、毛发过早变白等，其中部分异常在胚胎发育阶段便已显现。

当研究人员通过遗传学或药理学手段，从早期发育阶段开始抑制cGAS-STING通路，小鼠的胚胎致死率明显降低，早衰相关症状也得到改善。这一结果表明，在SPRTN缺失时，持续的先天免疫激活在疾病发生和进展中起着核心作用。

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▲DNA-蛋白交联驱动cGAS-STING通路介导的过早衰老（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究揭示了一条全新的生物学联系：DNA修复失败不仅会破坏基因组稳定性，还可能通过异常激活免疫系统，引发慢性炎症反应，进而影响个体健康与寿命。通过对这一罕见遗传病机制的深入解析，研究为理解DNA损伤、免疫反应与衰老之间的关系提供了关键线索，也为相关罕见病的治疗指出了潜在方向。

参考资料：

[1] Ines Tomaskovic et al, DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx9445

[2] A broken DNA repair tool accelerates aging. Retrieved on Feb 3rd, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114755

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